Stromalab - Targeting the stroma to regenerate Médecine régénératrice, thérapie cellulaire, cellules souches mésenchymateuses, tissu adipeux, moelle osseuse, réparation, régénération Regenerative medicine, cell therapy, mesenchymal stem cells, adipose tissue, bone marrow, repair, regeneration

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L'oxygénation des cellules, nobélisée et au cœur des recherches Inserm

 

Parce que l'oxygène est indispensable à la vie, les cellules ont développé des mécanismes d'adaptation à sa raréfaction, reposant sur la protéine HIF-1. L'attribution du Nobel 2019 de médecine à ses trois codécouvreurs est l'occasion de donner un coup de projecteur sur quelques équipes Inserm qui travaillent sur cette thématique…

 

Le lundi 7 octobre dernier, les deux chercheurs américains, William Kaelin et Gregg Semenza, et le chercheur britannique Peter Ratcliffe ont reçu le Prix Nobel de médecine, couronnant leurs travaux sur les mécanismes grâce auxquels les cellules s'adaptent aux modifications de leur oxygénation. Une avancée déterminante, tant l'on sait que l'oxygène est l'un des carburants indispensables aux tissus et aux organismes pour assurer leur fonctionnement et leur survie. Pour pallier son éventuelle raréfaction − l'hypoxie −, les cellules développent des stratégies d'adaptation. Mais la façon dont ces mécanismes sont orchestrés a longtemps été mal comprise… jusqu'aux découvertes réalisées par les trois chercheurs nobélisés.

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Le diabète pourrait être favorisé par des précurseurs d'adipocytes voyageurs

 

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La présence de cellules graisseuses en dehors du tissu adipeux perturbe le métabolisme et favorise l'apparition de complications comme le diabète de type 2. En décrivant le mécanisme sous-jacent, fondé sur le relargage de précurseurs adipocytaires depuis le tissu sous-cutané, des chercheurs ont identifié un potentiel biomarqueur du risque individuel de diabète.

 

La présence de cellules graisseuses (ou adipocytes) dans d'autres tissus que le tissu adipeux est anormale. Elle est même connue pour être délétère pour le métabolisme, avec notamment un risque accru de développer un diabète de type 2 chez les personnes en surpoids ou obèses. Jusqu’à présent, il était admis que ces adipocytes “ectopiques” étaient issus de précurseurs locaux. Mais des chercheurs du StromaLab*, à Toulouse, viennent de décrire que cette présence anormale se mettait en place à distance, à partir de précurseurs d'adipocytes – les cellules stromales adipocytaires (CSA) – libérés par le tissu adipeux sous-cutané et capables de migrer, par exemple, dans le tissu musculaire squelettique.

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Du tissu adipeux humain reproduit en laboratoire

 

Sphéroïde mimant in vitro l’architecture du tissu adipeux. Rouge : lipides stockés dans les gouttelettes lipidiques des adipocytes, vert : cellules endothéliales structurées en réseaux, cyan : noyaux ©STROMALab

Reproduire un tissu adipeux humain en laboratoire ? C'est désormais possible grâce à une équipe de recherche réunissant l'Inserm, le CNRS, l'université Toulouse III-Paul-Sabatier, l'Etablissement français du sang et l'Ecole nationale vétérinaire de Toulouse (ENVT) au sein du laboratoire STROMALab. Cette équipe a développé – via la culture en 3 dimensions  des petites unités cellulaires qui miment les caractéristiques et l'organisation du tissu adipeux tel qu'il se présente in vivo : les organoïdes du tissu adipeux ou « adiposphères ». Dans leur article paru dans Scientific Reports, les chercheurs détaillent les différentes étapes des conditions expérimentales nécessaires pour obtenir ces adiposphères à partir de cellules humaines. Cette innovation pourrait notamment permettre d'étudier les pathologies associées au dysfonctionnement de ce tissu telles que l'obésité et le diabète de type 2 mais aussi de développer de nouveaux médicaments pour traiter ces maladies.

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Libération anormale de progéniteurs adipeux : quand le gras est sous pression !

 

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La présence d'adipocytes ectopiques dans le muscle est connue pour être délétère pour le métabolisme. Jusqu'à présent il était admis que ces cellules graisseuses provenaient de la maturation d'une population locale de progéniteurs adipeux. Cette étude publiée dans Cell Reports montre que chez la souris dans un contexte de surcharge calorique le tissu adipeux sous cutané libère de façon anormale des progéniteurs adipeux migrant vers le muscle, qui participent à la formation d'adipocytes ectopiques et aux dommages métaboliques associés.

Le tissu adipeux possède une plasticité remarquable qui lui permet de s'adapter à de fortes variations de stockage énergétique. Cette capacité, reposant sur l'augmentation de la taille et du nombre d'adipocytes, est cependant limitée et en situation prolongée de déséquilibre énergétique il est fréquent d'observer une accumulation de lipides dits « ectopiques » car non associés à un tissu adipeux. C'est notamment le cas dans le muscle squelettique où, outre l'apparition de petites gouttelettes lipidiques au sein des fibres musculaires, de véritables cellules graisseuses se forment entre les fibres musculaires et sont associés à des désordres métaboliques tels que la résistance à l'insuline.

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Les opioïdes freinent la régénération tissulaire

 

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figure papier regen opioidesChez la majorité des mammifères, le processus de cicatrisation est rapide mais altère le fonctionnement normal du tissu, contrairement à la régénération. Dans une étude publiée en août 2018 dans la revue Scientific Reports, une équipe du laboratoire StromaLab (UMR 1031 – UT3 Paul Sabatier/EFS/ENVT/Inserm/ERL CNRS 5311), montre que les antidouleurs actuellement utilisés orientent la réparation tissulaire vers une cicatrisation et non une régénération. Ces résultats pourraient impliquer de revoir la stratégie de prise en charge de la douleur.

La régénération correspond à un processus biologique complexe qui permet à un organisme de ramener un tissu agressé proche de son état initial. S'il existe des exemples spectaculaires dans la nature, comme la salamandre capable de reformer un membre entier après son amputation, la régénération chez le mammifère adulte est un phénomène exceptionnel. Dans la grande majorité des cas, la réparation d'un organe à la suite d'une agression très importante conduit à une cicatrisation, mais sera fréquemment associée à une perte fonctionnelle. D'un point de vue évolutif, le processus cicatriciel conduit plus rapidement à la reconstitution d'une barrière face à des agressions ultérieures par rapport au processus de régénération.

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